Texto original del Dr. Sc. Frank Hernández Rosales (frankozono@yahoo.com). Las cifras entre paréntesis remiten a la bibliografía.

Las células del organismo están sometidas a constantes procesos de oxidación/reducción donde un agente oxidante externo o interno produce la oxidación de una biomolécula y agentes antioxidantes endógenos reducen dicha oxidación. A este proceso se le nombra generalmente proceso «redox».

El mecanismo general de acción de la ozonoterapia parenteral sistémica está basado en la oxidación de las biomoléculas por la mezcla ozono/oxígeno que actúa como un estresor de baja intensidad, provocando un desbalance oxidativo intracelular (estrés oxidativo) el cual es controlado (reducción) por los sistemas de defensa antioxidante, y por tanto, es de carácter transitorio, disparando una respuesta beneficiosa a nivel celular. La condición fundamental es el estímulo oxidativo de baja intensidad y la existencia de una defensa antioxidante suficiente para reducir el nivel de oxidación producido por la aplicación del ozono (1-5). En consecuencia, la acción oxidativa de la ozonoterapia provoca estrés oxidativo que funciona como gatillo disparador de la cascada de señalización intracelular para la activación/inhibición de diferentes vías anabólicas y/o catabólicas, por lo que en función de la extensión de dicho estrés, éste tendrá un carácter regulador o tóxico, siendo la acción contraria (la reducción) la que limitará tal estrés oxidativo (Figura 1).

Lo anterior indica que los procesos redox disparados por la ozonoterapia son finalmente los efectores de las acciones beneficiosas de esta terapia. Es por tanto importante tener en cuenta, que la repetición de estos procesos redox, provocados por la ozonoterapia, es lo que obliga a las células dianas a activar o inhibir vías metabólicas que son finalmente las que disparan las respuestas tempranas o tardías a nivel celular, y en correspondencia del tejido u órgano en cuestión.

El estado de oxidación celular o bien llamado «estrés oxidativo» es un proceso biológico que todo ozonoterapeuta tiene que conocer plenamente, desde el punto de vista básico y funcional con vista a una eficiente aplicación y utilización de la terapia con ozono. El concepto de estrés oxidativo ha evolucionado con el desarrollo de las ciencias biológicas convirtiéndose en uno de los tópicos de gran interés en todas las áreas del conocimiento médico. Una búsqueda en la base de datos PubMed por el término «oxidative stress» muestra que el número de publicaciones se ha incrementado dramáticamente desde ninguna en los primeros años de la década del 70 del siglo pasado, hasta más de 90 000 artículos en el año 2011 (6).

El estrés oxidativo fue primeramente definido en el año 1985 por H. Sies como «un disturbio en el balance Prooxidante/antioxidante en favor del primero, guiando a un daño potencial». Años más tarde este concepto fue cambiando a partir del desarrollo de un gran «boom» de investigaciones que se desarrollaron en todo el mundo. Es así como en el año 2006 D. P. Jones propone una nueva definición del concepto de estrés: «el estrés oxidativo se produce por un desbalance a corto o largo plazo del equilibrio antioxidantes/prooxidantes, provocando ruptura de los mecanismos de señalización y control celular, como resultado de favorecerse los procesos de pro-oxidación y/o deficiencia en los mecanismos antioxidantes». Esta última definición ya tiene en cuenta la extensión y la función del estrés oxidativo en los mecanismos de señalización y control celular, dejando ver la importancia de este proceso en el desarrollo de la supervivencia o el daño celular.

Por otra parte, el «estrés redox» es la ruptura del potencial redox de la célula que conduce a impedir las funciones fisiológicas del estrés oxidativo como segundo mensajero y a evitar la habilidad de los sensores de reducción para detectar y eliminar oportunamente dicho estrés oxidativo (como un interruptor redox). Prácticamente el estrés redox es el estadio inicial del estrés oxidativo crónico que lleva al daño y con ello a las enfermedades.

Hoy día se habla del efecto de la «hormesis» como ejemplo de un tipo de estrés beneficioso. El término «hormesis» describe las acciones beneficiosas que resultan como respuesta del organismo a un estresor de baja intensidad (7). Este estresor bien puede ser un estrés oxidativo transitorio que conduce a los procesos regulatorios como se muestra en la figura 1.

El concepto básico detrás de la idea de la hormesis es provocar las capacidades intrínsecas del cuerpo en lugar de suplementar antioxidantes exógenos sintéticos o naturales para compensar la declinación relacionada con la edad de las actividades fisiológicas asociadas a los mecanismos de mantenimiento de la vida (8). A través de la hormesis pueden estar involucrados la activación de quinasas y factores de trascripción que inducen la expresión de genes que codifican enzimas antioxidantes, proteínas chaperonas, enzimas de fase 2, factores neurotróficos y otras proteínas citoprotectoras.

Se ha demostrado experimentalmente que la ozonoterapia sistémica parenteral, a través de provocar un pequeño, transitorio y controlado estrés oxidativo, es capaz de disparar las mismas vías metabólicas anteriormente señaladas para la hormesis. Por tanto, el mecanismo general de acción de la ozonoterapia sistémica es a través de la vía hormética, la cual es provocada por un estrés oxidativo temporal y controlado por los sistemas de defensa antioxidante del organismo (un proceso redox). Este mecanismo es el que se invoca para los efectos antioxidantes de la ozonoterapia, ya que se produce una activación de las defensas antioxidantes endógenas que son las que controlan el estrés oxidativo intracelular.

Debido a esta acción de estimulación de las defensas antioxidantes, se explica la necesidad de incrementar la dosis de ozono gradualmente durante un ciclo de ozonoterapia sistémica, con vista a mantener en cada aplicación la producción de un proceso redox y con ello disparar el mecanismo hormético.

En condiciones normales la célula tiende a la homeostasis, es decir, al equilibrio de todos sus procesos biológicos en el estado basal. Para ello cuenta con mecanismos de contra-regulación que mantienen la normalidad celular, a no ser que estímulos exógenos u endógenos provoquen el rompimiento de este equilibrio guiando a las enfermedades. Evidencias recientes sugieren que los suplementos de antioxidantes sintéticos no ofrecen suficiente protección contra el estrés oxidativo o el daño oxidativo. Algunos estudios mostraron que la terapia antioxidante no tenía efectos y que podía aún incrementar la mortalidad (9-15). Los estudios sin embargo mostraban un incremento de la actividad antioxidante celular. Dundar y Aslan fueron los primeros en utilizar el término «estrés antioxidativo» (estado de reducción celular) para explicar los efectos negativos de los antioxidantes (16), y el concepto de este tipo de estrés está asociado al aumento de uno o varios antioxidantes que producen un desbalance en el pool de los antioxidantes celulares, o que son pobremente absorbidos para llegar al sitio diana, o son más tarde convertidos en pro-oxidantes lo cual puede conducir a estrés oxidativo finalmente (7,17,18).

Actualmente para referirse al proceso de estrés oxidativo como causa de daño celular hay también que mencionar al proceso de estrés antioxidativo que puede conducir igualmente al daño de las células.

Todo lo anterior sugiere que para aplicar la ozonoterapia sistémica por vía de la auto hemoterapia mayor o menor y la insuflación rectal, el ozonoterapeuta debe de conocer a priori el estado de estrés oxidativo/antioxidativo o redox del paciente, con vista a dosificar la dosis de ozono óptima para una terapia personalizada y segura.

La metodología que se dispone actualmente para el diagnóstico del estado antioxidante/prooxidante in vivo es muy diversa desde el punto de vista que existen métodos directos e indirectos, pero que debido a las dificultades prácticas de los primeros, los métodos indirectos son los más utilizados pero por la razón de ser indirectos no hay un consenso internacional ni recomendación específica sobre cuál o cuáles métodos mejor emplear en los sistemas biológicos (19). Además, no existen valores de referencia sobre cuál es el potencial antioxidativo óptimo en sangre, orina o a nivel intracelular (18). Por otra parte, el estado típico de estrés oxidativo de un individuo no se ha podido establecer aún debido a lo difícil de su medición (20). No obstante los inconvenientes anteriores, se han desarrollado distintos sistemas de medición del estado oxidativo/antioxidativo in vivo que aportan una aproximación del estado oxidativo/antioxidativo de un individuo. Naturalmente, cada uno tiene sus ventajas y desventajas propias y en la mayoría de los casos no son comparables entre ellos.

Para determinar el estrés oxidativo/antioxidativo se deben medir tanto biomarcadores de las especies reactivas del oxígeno como de las defensas antioxidantes. Una buena selección de estos biomarcadores puede aportar mayor confiabilidad a los resultados.

Un ejemplo de sistema de diagnóstico del estrés oxidativo/antioxidativo de gran utilidad en la ozonoterapia es el desarrollado en el Centro de Investigaciones del Ozono en Cuba, cuyo sistema cuantifica el nivel de estrés y de esta forma el especialista puede ajustar la dosis de ozono a las condiciones del paciente y de la patología a tratar (21,22).

El sistema cuantifica el estrés oxidativo o antioxidativo en grados o niveles que van desde 0 hasta 4, y cuya significación clínica de cada grado se muestra en la tabla 1. En dependencia del grado de estrés la ozonoterapia parenteral sistémica se comienza por la dosis de ozono que facilita el correspondiente estado de oxidación/reducción que dispara el mecanismo de la hormesis.

Cuando el paciente está en grado 4 de estrés oxidativo, no es recomendable la aplicación de la ozonoterapia sistémica parenteral, a menos que el riesgo beneficio lo amerite, como es el caso de los pacientes con VIH+, pero en estos casos, se debe comenzar el tratamiento con una dosis muy baja. Si no se cuenta con un procedimiento para diagnosticar el nivel de estrés oxidativo, el especialista debe guiarse por la clínica y comenzar el tratamiento con una dosis baja, aunque no pueda personalizar el tratamiento y éste tenga que hacerse a más largo tiempo, pero se está asegurando no causar daño al paciente. Según el profesor Bocci (23), «cuando se administra el ozono juiciosamente en dosis pequeñas, puede convertirse en un medicamento útil capaz de corregir irreversiblemente el estado de estrés oxidativo».

En el caso de existir un grado 2 o superior de estrés antioxidativo, no es recomendable la aplicación de la ozonoterapia u otras terapias antioxidantes. Si hay grado 1 el criterio a seguir es dependiendo de la clínica y la patología a tratar, en caso de ser necesaria la aplicación de la ozonoterapia ésta debe comenzar por una dosis media a alta.

En resumen, conociendo el estado de estrés oxidativo/antioxidativo del paciente, donde están presentes las reacciones de oxidación/reducción a nivel celular, el especialista en ozonoterapia puede optimizar los tratamientos y obtener resultados altamente satisfactorios en menor número de sesiones.